Будущему знаменитому актёру, родившемуся 6 мая 1961 года в городе Лексингтон, одновременно и повезло, и не повезло с наследственностью: его мать, Нина Брюс, была победительницей местного конкурса красоты, а от отца, телеведущего и журналиста Ника Клуни, Джорджу по наследству передался паралич Белла. А вот известная история о том, что Джордж якобы является дальним потомком Авраама Линкольна — не более, чем миф: его прабабушка была не родной, а сводной сестрой матери знаменитого президента, поэтому можно говорить только о формальном родстве.
Ещё до школы Джордж Клуни часто и подолгу бывал на съёмочных площадках отца, и даже участвовал в нескольких шоу. Однако в школе его больше занимал спорт: в старших классах Джордж всерьёз задумывался о карьере профессионального бейсболиста, однако постоянного контракта с командой так и не получил.
Джордж Клуни успел поучиться в четырёх разных школах в двух штатах, Огайо и Кентукки, поскольку семья часто переезжала из-за специфики работы отца Джорджа. В средней школе Джорджа настигла передавшаяся по наследству от отца болезнь, паралич Белла: у него не открывался один глаз, половина лица была парализована, из-за чего он не мог нормально есть и пить. Ещё более неприятным воспоминанием для будущей звезды стали издевательства и насмешки одноклассников, окрестивших Джорджа «Франкенштейном»: как сказал в одном из интервью сам Клуни, это было худшее время в его жизни. К счастью, через год болезнь отступила, оставив только неприятные воспоминания.
После школы Джордж учился в двух университетах — Northern Kentucky University и University of Cincinnati, но ни один из них так и не закончил.
Карьера Джорджа Клуни в кино началась случайно: кузен, Мигель Феррер, пригласил его на роль в фильме, который снимал. Идея об актёрской карьере не вызвала особого энтузиазама у родителей, поэтому деньги на переезд в Голливуд Джордж собирал сам, подрабатывая на случайных работах.
Поначалу его кандидатура не вызывала энтузиазма и у режиссёров, поэтому первую роль Клуни получил только спустя год после переезда в Лос-Анджелес, в сериале «Факты из жизни».
Последующие десять лет, с 1984 по 1994 годы, Клуни снимался во второстепенных сериалах и фильмах. Но в 1995 году он получил роль в сериале «Скорая помощь», которая стала поворотным этапом в его карьере: роль доктора Дага Росса сделала его знаменитым, позволив не искать роли самому, а выбирать из наиболее интересных предложений.
В 1996 году Джордж Клуни снялся вместе с Квентином Тарантино в культовом фильме «От заката до рассвета» Роберта Родригеса, потом были «Бэтмен и Робин» (1997), «О где же ты, брат?» (2000) и «Одиннадцать друзей Оушена» (2001).
Эти работы окончательно закрепили за Клуни место в немногочисленной когорте самых высокооплачиваемых и востребованных актёров Голливуда.
В этот же период Джордж Клуни женится первый раз, его супругой стала актриса Талия Бэлсам. Однако брак оказался неудачным, и продержался всего 3 года: Талия постоянно ревновала актёра, закатывала скандалы и истерики, и после развода в 1993 году Джордж всерьёз заявлял, что никогда больше не женится.
Впрочем, после серии романов — с Джулией Робертс, Синди Кроуфорд, Рене Зеллвегер, Келли Престон, Стэйси Киблер - Джордж Клуни всё-таки женился во второй раз: избранницей актёра стала уроженка Ливана, юрист Амаль Аламуддин. Пара совершила бракосочетание 27 января 2014 года.
Джордж Клуни — лауреат премии «Оскар» за лучшую роль второго плана в фильме «Сириана» (2006 г.). «Оскара» в номинации «Лучший фильм» также получила лента «Операция "Арго"» с его участием (2013 г.). Клуни является также обладателем трёх «Золотых глобусов» за фильмы «Сириана» (лучшая роль второго плана), «О где же ты, брат?» (лучшая мужская роль в комедии или мюзикле), и «Потомки» (лучшая мужская роль, драма).
В числе последних удачных ролей Джорджа Клуни — фильмы «Гравитация», «Охотники за сокровищами», а его работы в качестве режиссёра уже несколько раз становились номинантами на «Оскар» и «Золотой глобус».